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    線粒體自噬在細胞病理生理過程中的作用
    發布時間:2018-07-10
      線粒體是哺乳動物細胞內重要的“發動機”, 由4種蛋白酶復合體組成的氧化呼吸鏈是生物轉化和能量供應過程中重要的細胞器。線粒體自噬在細胞生長發育中具有重要作用, 線粒體自噬基因缺失[1]、溶酶體功能破壞[2]、活性氧簇 (reactive oxygen species, ROS) [3]和線粒體通透性轉換孔 (mitochondrial permeability transition pore, mPTP) [4]等均參與線粒體自噬過程。線粒體自噬發生異常與人類各種疾病有直接或間接聯系。
    線粒體自噬在細胞病理生理過程中的作用
     
      1、自噬的分類

      自噬是一種高度保守的自我消化降解過程, 能夠維持細胞內環境的穩定, 是細胞生存的重要生理過程, 廣泛存在于真核細胞內[5]。研究表明, 在心肌缺血過程中, 自噬水平明顯升高[6], 內質網膜包裹異常的蛋白質及細胞器等融合為自噬體, 與溶酶體結合形成自噬溶酶體, 降解其內容物, 維持心肌細胞內環境穩態。

      由內質網膜包裹變性壞死的細胞質和可溶性蛋白等待降解的物質形成自噬體, 進而與溶酶體融合并降解其內容物的過程稱為巨自噬。微自噬是指細胞內的液泡內膜或溶酶體以內陷、分隔和突出等方式降解底物的過程。分子伴侶介導的自噬不需底物自噬體的形成且具有高度的選擇性, 在其介導下, 底物轉移到溶酶體腔內進行降解。分子伴侶介導的自噬只能清除可溶性蛋白, 能使未折疊蛋白直接跨膜易位而不涉及膜重排。研究表明, 自噬參與細胞氧化應激和缺血/再灌注等過程[7]。

      2、線粒體自噬

      損傷線粒體利用自噬機制選擇性清除受損的蛋白質和細胞器, 維持細胞內環境穩定, 該過程被稱為線粒體自噬。線粒體自噬可以維持線粒體數目和質量的平衡, 在營養不良或外界刺激時維持細胞的正常生理功能[8]。線粒體DNA比細胞核DNA更容易發生突變, 故線粒體較容易受損傷, 線粒體自噬在機體發揮正常生理功能和提供能量等方面發揮重要作用。

      有學者將線粒體自噬分為2個階段, 提出“兩步走模型”[9]。第一步, 在自噬小體形成位點處, 損傷的線粒體與自噬相關基因蛋白聚集, 此過程與微管相關卵白1輕鏈3-Ⅱ型 (microtubuleassociatedprotein1lightchain3-Ⅱ, LC3-Ⅱ) 無關。第二步, 損傷的線粒體被粗面內質網雙層膜包裹, 形成自噬溶酶體消化并降解。研究表明, LC3-Ⅱ、Sequestosome1、Nix/BNIP3L[10]、X三體綜合征相關蛋白[11]、泛素連接酶[12]等在此過程中發揮重要作用。

      3、線粒體自噬與疾病

      3.1、線粒體自噬與神經變性疾病

      基礎細胞自噬可以維持組織細胞和神經元細胞的正常功能。基礎自噬發揮細胞保護作用, 阻止蛋白堆積, 阻止ROS生成, 清除細胞內衰老損傷的線粒體。自噬基因Beclin 1在人類大腦中發揮重要的作用, 可以使神經變性疾病發病率上升。線粒體自噬與神經變性疾病有很大的關系, 介入多種神經變性疾病。神經變性疾病是由于神經元凋亡、損傷及變性導致的退行性神經系統疾病。這類疾病大多進程緩慢, 可持續數年, 目前并無成熟有效的治療方法。

      3.1.1、線粒體自噬與帕金森病 (Parkinson′s disease, PD)

      PD又名震顫麻痹, 隨著年齡的增長, 發病率逐年增長。只有黑質多巴胺使神經元缺失50%以上時, PD患者才會出現明顯的臨床癥狀[13]。最初研究顯示, 在PD中Parkin突變導致的Parkin功能喪失, 引起線粒體自噬缺陷, 進而導致PD的發展。進一步研究顯示, 線粒體自噬與自噬相似, 存在著穩態, 線粒體自噬的過度活化或缺失都會損害中樞神經系統[14]。線粒體內膜復合酶Ⅰ參與細胞能量的生成和氧化磷酸化過程, 其功能受損可以明顯增加黑質細胞對活性氧的敏感性, 減少ATP生成, 增加活性氧的生成。過量的ROS可以直接損傷神經元, 造成mPTP丟失。5-羥色胺、抑制性γ-氨基丁酸和6-羥多巴胺誘導的大鼠對抗氧化應激介導的神經損傷[15]。γ-氨基丁酸B受體激動劑巴氯芬通過調節γ-氨基丁酸通路抑制神經炎癥和氧化應激, 防止mPTP誘導的神經毒性[16]。

      3.1.2、線粒體自噬與阿爾茨海默病 (Alzheimer′s disease, AD)

      AD又稱老年癡呆癥, 是全球最常見的一種神經退行性疾病, 主要的病理表現為神經細胞外出現聚集的老年斑β淀粉樣蛋白 (amyloidβ-protein, Aβ) 、神經元和突觸丟失、神經細胞內微管相關蛋白Tau蛋白異常堆積形成的神經原纖維纏結等[17]。該疾病發病進程緩慢, 在多種內部和外界環境刺激 (生物因素和社會因素) 作用下才發病, 常見于65歲及以上的老年人發病, 家族史是該疾病最危險的因素。最初研究證明, AD病理的廣泛特性是自噬成熟缺陷[18]。堆積的銜接蛋白導致線粒體功能異常, 而長春花堿和溶酶體蛋白酶抑制劑可以阻止銜接蛋白的成熟, 使不成熟自噬泡堆積, 銜接蛋白的堆積可能與自噬流阻滯相關[19]。也有研究顯示, 大鼠腦內出現的自噬體早于Aβ, 并不是由Aβ誘導的早期變化[20]。最近研究顯示, 雷帕霉素靶體蛋白 (mammalian target of rapamycin, mTOR) 抑制劑、神經保護劑、鈣通道阻滯劑、抗氧化劑, 抗癲癇藥都可以調節自噬, 減少異常蛋白沉積, 延緩AD進展。最新研究顯示, 黃芩素通過抑制mTOR通路激活自噬促進神經細胞過量聚集的α-syn清除[21]。

      3.1.3、線粒體自噬與亨廷頓病 (Huntington′sdisease, HD)

      HD是一種影響大腦皮質和紋狀體的家族遺傳疾病。HD與突變亨延頓蛋白 (mutation Huntington protein, mHtt) 有關, mHtt過度激發導致神經元的功能障礙。mHtt聚集抑制自噬, 增加磷酸化Htt的水平。最近研究動物模型顯示, 雷帕霉素及其類似物使Htt的堆積減少, 減緩神經變性速度。增加自噬的總水平或有效增加自噬的識別可成為HD的治療新靶點。同時發現HD患者腦內Drp1、FIS1蛋白的表達增加, 線粒體融合蛋白2蛋白的表達降低[22], 這種蛋白的變化與AD患者蛋白變化一致。更為重要的是應用RNA干擾可以減少Drp1蛋白的表達, 進而減少亨廷頓病模型的運動缺陷。

      3.2、線粒體自噬與缺氧缺血腦損傷 (hypoxic-ischemic brain damage, HIBD)

      最初研究顯示, HIBD誘導線粒體自噬, 抑制線粒體自噬會加重新生大鼠HIBD的損傷[23]。進一步研究顯示, 自噬在腦缺血/再灌注前后發揮的作用相反, 再灌注前給予3-甲基腺嘌呤 (3-methyladenine, 3-MA) , 抑制自噬起到神經保護的作用, 而再灌注后給予3-MA會加重腦損傷[23]。3-MA是一種有效的自噬抑制劑, 通過抑制PI3K的活性阻斷自噬, 對Vps34的半抑制率 (half maximal inhibitory concentration, IC50) 值為25μmol/L, 對PI3Kγ的IC50值為60μmol/L。本實驗室近期在研究3-MA對心肌細胞自噬的影響, 通過應用內質網應激誘導劑2-脫氧-D-葡萄糖誘導自噬模型, 進一步探討3-MA影響心肌細胞自噬可能的信號通路。而Nix/BNIP3 L可以通過非Parkin依賴途徑調控線粒體自噬, 抑制腦缺血/再灌注損傷[23]。此外, 也有研究證明, 自噬誘導劑雷帕霉素因促進線粒體分裂發揮神經保護作用[24]。雷帕霉素可溶于乙醇、丙酮、氯仿及甲醇等有機溶劑, 臨床上雷帕霉素作為受體阻斷劑可以通過不同的細胞因子阻斷信號傳導, 阻斷淋巴細胞的G1期至S期的增殖分裂進程。

      3.3、線粒體自噬與胰島素抵抗疾病

      胰島素抵抗是指葡萄糖攝取和利用效率下降, 表現為靶組織 (肝臟、脂肪和骨骼肌) 和靶器官對胰島素反應性及敏感性降低。胰島素抵抗與代謝綜合征是多種機體代謝紊亂性疾病同時出現在同一機體的病癥, 包括高血糖、高血脂、高體重、高尿酸、高血黏等常見的代謝性疾病。最初研究顯示, 5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-β-D-呋喃核糖苷誘導AMP依賴的蛋白激酶[adenosine5′-monophosphate (AMP) -activated protein kinase, AMPK]磷酸化能夠使高糖誘導人臍靜脈內皮細胞自噬反應增強, AMPK抑制劑Dorsomorphin (Compound C) 抑制高糖誘導AMPK磷酸化后, 自噬反應明顯下降[25]。Compound C是一種可逆性有效的AMPK抑制劑, 在肝細胞和HT-29細胞中均可以發揮其抑制作用。胰島素抵抗的主要原因是氧化損傷導致的線粒體功能混亂[26], 目前對于線粒體自噬調控胰島素抵抗的分子學機制并未進行深入探索。也有實驗證明, 肌管中Parkin基因特異性敲除, 胰島素傳導信號也明顯被抑制, 該研究首次在細胞水平驗證了線粒體自噬關鍵基因的缺失可引發肌管的胰島素抵抗[27]。近期有研究顯示, 線粒體自噬相關信號Nix/BNIP3L、PINK1/Prakin在轉錄和翻譯上均存在不同程度的異常[28]。

      3.4、線粒體自噬與自身免疫病

      機體自身抗體的存在與自身免疫性疾病并不一樣, 自身抗體可以存在于正常人體內, 而自身免疫性疾病則是由于自身抗體的存在對機體組織器官等造成損失。線粒體自噬與免疫系統關系密切, 包括淋巴細胞的發育及效應功能、病原的識別和降解、抗原提呈、炎癥的調節等, 參與T細胞發育、分化等多個階段, 自噬在維持線粒體正常生理功能和T細胞的增殖分化中起關鍵作用[29]。線粒體自噬參與克羅恩病、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡和系統性硬化癥的發病過程。

      3.5、線粒體自噬與心臟疾病

      心肌細胞富含線粒體, 線粒體自噬與心肌缺血、心臟衰竭和心肌梗死等多種心血管疾病的發生與發展過程密切相關, 目前研究較多的是Parkin和BNIP3的變化。缺氧復氧處理的H9c2心肌細胞的線粒體蛋白Parkin和PINK1水平下降, 自噬水平下降[30]。實驗表明, 在心肌缺血/再灌注過程中, 自噬的相關蛋白mTOR和AMPK起重要的作用, mTOR抑制自噬而AMPK可以促進自噬, 通過誘導自噬可以保護損傷的心肌細胞[31]。此外, 也有研究表明, 心肌缺血/再灌注過程中激活過度自噬, 導致細胞死亡和細胞功能障礙, 用自噬抑制劑3-MA可以抑制過度自噬, 減輕自噬對心肌細胞的損傷[32]。

      最初研究顯示, 大鼠缺失線粒體分裂蛋白Drp1會表現出致死性的心臟缺陷, 抑制Drp1蛋白的表達會加重心肌缺血損傷[33]。Drp1為線粒體動態分裂蛋白, 可以調節線粒體分裂。Drp1是一種較大的GTP酶, 主要以多聚體 (四聚體) 的形式存在于細胞漿。其N端含有進化較為保守的GTP酶結構域, C端為效應結構域。抑制Parkin蛋白表達可以增加缺氧/復氧誘導的心肌細胞損傷, Parkin的缺失能阻止線粒體自噬[34]。研究證實Parkin可以介導的線粒體外膜蛋白泛素化, 使泛素、LC3與p62結合, 誘導線粒體自噬[35]。線粒體外膜蛋白、泛素特異肽酶30和泛素特異肽酶15能負性調節Parkin介導的線粒體自噬[36]。

      進一步研究顯示, 限制小鼠的飲食或進行耐力訓練均能提高小鼠心肌細胞的自噬水平, 加強耐力訓練可以增強Pink1蛋白的表達;限制飲食能增加Drp-1的表達, 誘導心肌線粒體自噬;Drp-1和Pink1表達增高是發生高水平線粒體自噬的重要表現[37]。此外, Kubli等[38]的研究表明, p53抑制線粒體自噬, 使受損線粒體大量聚集, 促進心肌梗死區的重塑。研究證實, 慢性缺氧通過激活AMPK參與心肌細胞線粒體自噬, AMPK信號通路在心肌細胞慢性缺氧時發揮保護重要的作用[39]。最近研究顯示, 心肌在急慢性缺血情況下產生促凋亡因子, 心肌線粒體動學失衡, 產生較多功能障礙的線粒體, 過量ROS攻擊線粒體蛋白和DNA, 形成惡性循環, 這些信號激活線粒體自噬而保護心肌細胞[40]。

      本實驗室前期研究也顯示, 在離體大鼠心臟模型中, 心肌缺血/再灌注損傷可以誘發細胞發生自噬, 嗎啡可以抑制自噬并減輕缺血/再灌注損傷, 從而發揮心肌保護作用[41]。黃芪甲苷通過一氧化氮合酶產生一氧化氮, 激活cGMP/PKG, 抑制mPTP的開放而發揮心肌線粒體保護作用, 黃芪甲苷是否通過調控線粒體自噬而發揮保護心臟的作用, 有待于進一步研究證實[42]。

      4、展望

      線粒體自噬在細胞病理生理過程中具有重要的作用, 細胞內環境的穩定、線粒體自噬異常與多種疾病密切相關。在機體正常情況下, 細胞可以通過清除受損線粒體, 維持細胞的正常生理功能。當機體受到氧化應激、內質網應激、缺血缺氧、營養物質缺乏等損傷時, 過度的線粒體自噬會導致各種疾病的發生發展。隨著線粒體研究的深入, 線粒體自噬近年來也已成為研究自噬的熱點, 線粒體自噬的研究將為臨床治療提供新的思路。

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